A batalha entre o desenvolvimento de drogas, sua aplicação clínica e a evolução da resistência em linhagens bacterianas têm sido um dos principais desafios da ciência médica.
Embora a ocorrência de bactérias resistentes a antibióticos seja frequentementeassociada com infecções emergentes, os médicos têm se confrontado com esse problema praticamente desde o início do uso dessa classe de medicamentos. A moderna antibioticoterapia começou com o uso da penicilina, empregada clinicamente em 1943 e amplamente administrada em pacientes após o término da Segunda Guerra Mundial. Relatos sobre a resistência à penicilina surgiram logo em seguida e, em 1945, hospitais britânicos já registravam que cerca de 8% dos estafilococos isolados nesses locais mostravam-se resistentes ao antibiótico. Quatro anos depois, quase 60% dessas bactérias apresentavam-se resistentes. Padrões similares foram reportados em outros países. Os Staphylococcus são um gênero de bactérias Gram-positivas que desenvolveram defesas e contra-ataques impressionantes para a ciência. São responsáveis por doenças sistêmicas potencialmente fatais em humanos, infecções cutâneas e oportunistas e doenças das vias urinárias, por exemplo.
A luta entre o desenvolvimento de drogas, sua aplicação clínica e a evolução da resistência em linhagens bacterianas têm sido um dos principais desafios da ciência médica desde então. Nas décadas seguintes, foram introduzidos medicamentos como a cefalosporina C e seus derivados e as penicilinas de amplo espectro. Como resposta ao emprego desses fármacos, poucos anos depois surgiram as primeiras linhagens de bactérias resistentes a esses antibióticos. Fato similar também ocorreu após a introdução das cefalosporinas de terceira geração na década de 1970 e, depois, a disseminação do uso de carbapenemos em meados da década de 1980 e o uso de cefalosporinas de quarta geração mais recentemente.
Outro exemplo da rápida evolução da resistência a antibióticos em linhagens de bactérias é o caso da eritromicina. Introduzida em 1952, foi considerada na época a solução para o tratamento de infecções por estafilococos. Em 1956, foi isolada a primeira linhagem resistente à eritromicina. No fim da década de 1970, a resistência a eritromicina já havia se disseminado para o patógeno respiratório Streptococcus pneumoniae. Atualmente, a resistência à eritromicina é bastante comum e ocorre entre 30% e 60% dos isolados clínicos. Padrões similares têm sido observados em um grande número de outros antibióticos. Em resposta à resistência à penicilina e à eritromicina, os médicos passaram a utilizar a meticilina em 1960. Linhagens resistentes a esse antibiótico foram observadas dentro de um ano e expandiram- se em proporções epidêmicas em hospitais durante a década de 1980. A vancomicina, que começou a ser empregada em 1958, passou a ser de uso frequente na década de 1980. Linhagens resistentes foram observadas a partir de 1986 e se disseminaram em hospitais na década de 1990. Origem dos fenótipos resistentes Existem três mecanismos que levam ao surgimentoda resistência a antibióticos em bactérias.
A ocorrência de mutações pontuais que se manifestam em regiões específicas da se quência gênica que codifica para moléculas importantes para a ação dos antibióticos é um desses mecanismos. Uma mutação em particular que ocorra no sítio específico no genoma bacteriano pode conferir resistência a determinado tipo de antibiótico. Ao analisarmos o tamanho das populações bacterianas, é bastante provável que uma mutação ocorra em algum representante de um grupo de bactérias habitando um hospedeiro humano. O intestino delgado humano apresenta entre 1010 e 1011 bactérias por grama de matéria fecal. Como as taxas de mutação em genomas com 5 x 106 pares de bases estão em torno de 2 x 10-3 por replicação, em um único grama de matéria fecal é provável que haja pelo menos um novo caso de mutação pontual em cada geração. As frequências alélicas podem mudar nessas populações de forma substancial em apenas um dia.
A alteração está associada com o curto período reprodutivo das bactérias e com a forte pressão seletiva a que estão submetidas populações de microrganismos expostas a antibióticos. A recombinação homóloga é o segundo mecanismo associado com a evolução da resistência. Um exemplo clássico é a evolução da resistência à penicilina em Neisseria gonorrhea, o patógeno que causa a gonorreia. Pesquisas indicam que a resistência dessas bactérias está associada com a ocorrência de vários eventos de intercâmbio de material genético – recombinação – com outras espécies de Neisseria. Os mecanismos mais elaborados de resistência bacteriana surgem a partir de um terceiro processo: a recombinação entre grupos de bactérias não aparentadas ou heterólogas. Tal processo, muitas vezes, permite a transferência de plasmídeos contendo genes de resistência a diversos antibióticos entre espécies diferentes. Por exemplo, o sistema AcrAB de Escherichia coli confere resistência a cloranfenicol, tetraciclina, eritromicina, novobiocina, ácido fusídico e vários ß-lactanos e pode ser trans ferido para espécies de bactérias patogênicas em ambiente hospitalar.
Os genes para resistência podem, portanto, se mover facilmente entre as diferentes espécies bacterianas através da transferência de plasmídeos. A recente seleção antropogênica e as associações evolutivas que têm ocorrido nos últimos milhões de anos entre espécies de microrganismos diferentes contribuem para esse quadro.
Bactérias e população humana
As bactérias produzem antibióticos naturalmente. Micróbios que vivem no solo habitam um ambiente altamente estruturado espacialmente onde competem por espaço e recursos. Durante milhões de anos de seleção natural nesses ambientes, as bactérias evoluíram um arsenal de armas químicas (antibióticos) e de defesas contra esses compostos químicos (mecanismos de resistência). A resistência a antibióticos não é utilizada apenas na guerra contra outras linhagens; bactérias produzem antibióticos para proteger a si próprias contra seus “armamentos”. Pesquisas que analisaram 480 linhagens de bactérias de solo indicaram a ocorrência de resistência múltipla a drogas em todos esses microrganismos. Além disso, testes indicaram que os antibióticos de uso médico não são efetivos contra essas bactérias. Mesmo em locais onde o uso de antibióticos humanos é incomum, muitas bactérias mostram-se naturalmente resistentes contra esses medicamentos.
A maior parte dos antibióticos não é, contudo, utilizada para uso médico. Estima-se que 70% desses medicamentos sejam empregados na agricultura. Além disso, a maioria desses antibióticos não é utilizada para tratar infecções e sim para evitá-las. Para isso, esses medicamentos são empregados em doses subterapêuticas. Esse tipo de prática mostra-se particularmente efetiva para gerar resistência a antibióticos, pois essas dosagens permitem a ocorrência da evolução da resistência sob um regime seletivo brando, enquanto dosagens terapêuticas impõem um regime seletivo muito mais forte e que requer grandes modificações fenotípicas para que a bactéria sobreviva. Doses terapêuticas também eliminam virtualmente todos os microrganismos suscetíveis a antibióticos que poderiam potencialmente adquirir genes de resistência por meio da transferência gênica.
Esses mecanismos de resistência que evoluem no meio agrícola podem ser transferidos para populações humanas. E uma vez que linhagens resistentes a antibióticos tenham alcançado a população humana, certamente acabarão por chegar aos hospitais onde elas – em razão das características únicas doambiente hospitalar – se difundem rapidamente (veja quadro Resistência bacteriana no ambiente hospitalar, à página 43). A maioria das bactérias resistentes que causam problemas hospitalares são espécies comensais humanas e não patógenos. Muitos pacientes transportam e transmitem essas bactérias assintomaticamente e pacientes frequentemente entram nos hospitais já colonizados por linhagens sensíveis responsáveis pelo problema da resistência. Esses pacientes podem posteriormente ser colonizados por linhagens mais nocivas presentes no ambiente hospitalar. Antibióticos são utilizados em taxas muito elevadas nos hospitais e particularmente em unidades de cuidado intensivo. Enquanto alguns antibióticos são utilizados para tratar infecções preexistentes, a maioria desses medicamentos é empregada com propósitos profiláticos.
Isso gera uma forte pressão seletiva para variantes resistentes e também elimina populações de bactérias sensíveis nos pacientes, abrindo caminho para que esses sejam colonizados por linhagens mais virulentas. Além disso, o contato desses indivíduos debilitados com a equipe médica pode ser, em muitos casos, nocivo, pois esses profissionais da saúde podem atuar como vetores de doenças, transmitindo linhagens bacterianas entre pacientes colonizados e não colonizados. Outro fator para a transmissão de resistência bacteriana em ambiente hospitalar deve-se à grande rotatividade populacional desses locais. A população de pacientes em um hospital modifica- se muito rapidamente, com os pacientes permanecendo em um ambiente hospitalar durante poucos dias. Dessa forma, pacientes colonizados com bactérias resistentes podem deixar o hospital antes que esses microrganismos sejam eliminados. Posteriormente, muitos, ao serem readmitidos, podem transmitir bactérias que recolonizam o ambiente hospitalar.
Fonte: Resvista Pesquisa Médica